葛兰素史克的溶剂扩展选择指南 - 从药物化学开始，将可持续性考虑嵌入对溶剂选择

       溶剂对活性药物成分(API)生产过程的环境影响有很大的贡献，并在其他化学工业中发挥着重要作用，每年有数百万吨溶剂被使用和处理。葛兰素史克(GSK)此前已报告了葛兰素史克溶剂选择指南的开发和溶剂生命周期库存和评估信息的整合。葛兰素史克溶剂选择指南进一步加强：

• 修订影响工艺安全因素的评估，将反应性与火灾和爆炸等级分离。
  
• 指南中溶剂的数量增加了一倍多，从最初的47种增至110种。
  
• 添加适用于药物化学和分析实验室的定制溶剂选择指南。
  

       新的葛兰素史克溶剂选择指南使葛兰素史克的科学家能够客观地评估溶剂，并确定作为“更绿色”替代品的现有或新的溶剂是否真正代表了更可持续的选择，或它们是否只是解决与可持续性有关的单一问题。

1. 介绍

       葛兰素史克的溶剂选择指南是该公司获奖的生态设计工具包的一部分，该工具包是一套基于网络的工具，为科学家和工程师提供明确的实用信息和指导，使他们能够转向更可持续的设计。以及用于生产活性药物成分(API)的化学过程的发展。溶剂指南的第一版于19983年发行，这确立了葛兰素史克方法来改进化学合成溶剂的选择。该方法是根据其固有的环境、健康和安全问题，对最常用的溶剂进行相对排名。在可分性(如共沸物和沸点范围)和ICH分类方面的指导下，该排名得到了扩充。最初，该指南是作为Excel电子表格和三个挂图进行试点的:溶剂指南、溶剂可分离性和ICH规定的溶剂指南。健壮的企业内部网的实现和基于web的环境的到来促进了在结构化和分层的环境中详细信息和指导的交付。这样的环境使用户有机会看到所需的尽可能多或尽可能少的关于溶剂的信息，以作出关于使用哪种溶剂的最佳决定。最初的葛兰素史克溶剂选择指南的一般理念是强调使用特定溶剂时需要管理的潜在不利问题，然后提供可使用的可能替代品的信息，而不是在所给出的指南中禁止使用。最初的目的是着重于识别和更换在设计合成过程中可考虑的最差溶剂。

       2003年，针对强调溶剂对原料药生产生命周期影响的研究，在指南中对每种溶剂添加了生命周期评估信息。Constable等人在2005年报告了一家制药公司的溶剂使用状况，并报告称，用于制造原料药的非水质量中，溶剂占80-90%。这也代表了一个API对环境生命周期的影响的75-80%。最近，在2007年和2008年，美国化学学会绿色化学研究所制药圆桌会议(ACS GCIPR)发表了一项全行业质量效率基准研究，以了解用于生产原料药的材料的典型组成。这些研究证实了GSK内部的研究，即强调溶剂对工艺环境足迹的影响(图1)。Sheldon报告称，原料药的典型产量在每年10至1000公吨之间。对于商业工艺，ACS GCIPR 2007标准研究表明，用于生产1公斤原料药的材料中位数为46公斤。从图1可以看出，所使用的质量中有56%是溶剂，也就是说，生产1 kg的API需要22 kg的溶剂。因此，对于每年1000吨的过程，这意味着需要22000公斤溶剂。

图1-用于制造原料药的各种材料的质量组成。

       Constable的综述显示了溶剂的使用是如何向绿色溶剂的使用发展的，但也评论说，仍然存在挑战，特别是需要学术界和药物发现科学家的参与。Alfonsi等人举例说明了制药公司行为发生重大变化的机会，据报道，引入溶剂选择指南的影响是将氯化溶剂的常规使用减少50%。

2，为葛兰素史克药剂师完善溶剂选择指南

       葛兰素史克溶剂选择指南的第一版重点是为化学工艺开发过程中的化学家和工程师提供指导。虽然这种理念仍然有效，但这种方法并不适合所有用户。例如，在药物化学中从事早期路线开发工作的科学家或在分析实验室工作的科学家希望有一份更简单的指南，突出有问题的溶剂，并列出更少的可用于实验测试的合适替代品。如果药物化学团队选择不使用有重大问题的溶剂(如图2中的红色列所示)，这可能会在化学开发团队扩大商业化生产路线时节省时间、精力和资金。为了满足这种简化指导的需求，GSK开发了一种快速参考溶剂指南，其中包含少量溶剂的信息和指导，同时与更大、更全面的溶剂指南保持一致(图2和3)。

图2-药物化学家、分析科学家等的快速参考溶剂指南。

图3-支撑表(印在背面)，突出这些溶剂实际存在的问题。

       要用一套包含110种溶剂的复杂评估来取代一份包含更少溶剂的简化指南，说明一种溶剂是否存在重大问题或是否可以被认为“更环保”，这不是一件容易的事情。虽然选择减少的一组溶剂是因为它们是葛兰素史克药用化学实验室常用的溶剂，但加入了一些溶剂，这些溶剂已在葛兰素史克内部证明是具有重大环境、健康或安全问题的溶剂的更绿色替代品。

       GSK最初的溶剂选择指南是为了适应不同溶剂有不同的相关问题需要管理的事实，如固有的健康或环境危害。在最初的指南制定时，没有单一的溶剂选择指南认识到溶剂选择的内在复杂性，也没有试图将相互竞争的环境、安全和健康问题统一为一个单一的选择方法。计算总体平均分数或过度简化指导是有危险的，因为这很容易掩盖了一个严重的问题，一个特定的溶剂应该阻止其选择。这里给出的简化指导的目的是系统地指导路线发展早期科学家从使用最成问题的溶剂和转向使用溶剂和更少的问题,没有否定这一事实仍有一些问题作为化学管理路线发展。此外，如图2所示的指南中红色、黄色和绿色区域之间的边界被仔细设置，以确保与更详细的溶剂选择指南一致。

       相比之下在药物化学路线开发团队,团队的化学家和化学工程师开发(或扩大实验室) ，他们不仅需要更大的溶剂集来为任何给定的工艺选择最好的溶剂，他们还需要更详细的信息来帮助他们做出决定。这种更高层次的细节使这些工程师和科学家能够比较选择溶剂A和溶剂B的利弊，因为他们需要考虑诸如溶剂回收的容易程度和溶剂造成的潜在环境影响等因素。

       修订后的葛兰素史克溶剂选择指南现在包括110个溶剂，与以前的版本一样，指南根据具体的用户要求提供不同级别的详细信息。

       1级: 药物化学家、分析科学家等的快速参考指南(图2和3)，如上所述的指南的新特征。

图4 - 110溶剂扩展GSK溶剂指南(第一部分)。

图5- 110溶剂扩展GSK溶剂指南(第二部分)。

       2级：在以下详细列出的地区内110种溶剂的概要排名表(图4和5)。每个溶剂从1分(红色)到10(绿色)给一个相对排名每溶剂在每个类别的指南,分数是基于数据或物理可观测的属性:

• 废物:包括回收、焚烧、挥发性有机化合物和生物处理问题
• 环境影响:涵盖溶剂对环境的命运和影响
• 健康:包括对人类健康的急性和慢性影响以及接触的可能性
• 易燃性和爆炸性:影响溶剂储存和处理的问题
• 反应性和稳定性:影响溶剂稳定性的覆盖因素
• 生命周期:包括生产溶剂对环境生命周期的影响
• 监管标志:提醒用户当前或未来可能产生的环境、健康和安全相关立法的潜在影响。
• 熔点和沸点:每个溶剂的沸点被添加，红旗附在高(>120◦C)和低沸点(<40◦C)溶剂。这个简单的特性使科学家们不用选择高沸点的溶剂，因为它们对蒸馏分离的能量要求很高。添加熔点是为了强调某些溶剂在室温下实际上可能是固体。这些领域中的大多数都包含在以前的指南版本中，在这个修订版中增加了三个值得注意的内容:
• 溶剂的沸点和熔点
• 监管旗帜
• 用两个额外区域替代一般安全区:反应区和稳定性、可燃性和爆炸区。

       3级:详细评估每种溶剂，包括物理性质，类别信息，以及如何通过溶剂回收减少对环境生命周期的影响

       4级:补充的分离性指导，包括共沸物信息，以帮助溶剂回收决策。

3. 加强健康和工艺安全分析

       最初的GSK溶剂选择指南2是基于对关键类别的评估，这些类别被认为是确定每种溶剂潜在的环境、健康和安全影响最重要的。为了加强该指南，审查了这些主要类别和用于确定评估的方法，并决定修改关于回收、健康影响和工艺安全影响的评估。其他原有类别的摊款保持不变现将订正评估方法的关键参数和理由的一般说明如下。

回收

       对回收类别进行了修订，在之前的关键参数中增加了两个重新开发的工艺安全类别，现在排名扩大到七个参数的评估。

关键参数:

• 沸点(用于能源冲击和易于蒸馏)
• 溶剂数量与沸点在10以内◦C(易于溶剂回收)
• 指南中与其他溶剂共沸物的数量(易于蒸馏)
• 相对容易干燥
• 溶剂可燃性和爆炸风险(沸点、闪点、自燃温度、导电性和蒸汽压力)
• 溶剂稳定性和反应性(过氧化物形成，酸度，特殊危害)
• 水的溶解度(影响在水溪流中的潜在损失)

       本评估只考虑单一溶剂，不考虑由特定工艺反应或复杂溶剂混合物产生的其他不良污染物。从复杂混合物中回收溶剂应根据具体情况进行;本评估的目的是指出与使用特定溶剂作为溶剂混合物的一部分有关的潜在问题。由于从水-有机混合溶剂体系中回收溶剂的潜在困难，水混溶溶剂得分较低。如果在这一过程中不使用水，这可能不是一个问题，这将在这一路线的详细评估中被强调。

健康危害

       溶剂指南第一版中最初的健康危害分类是以一个分类层次为基础的，从职业接触可能导致预期严重或不可逆影响的溶剂后对健康危害关注最小的溶剂分类。健康危害信息来源于人类病例报告或动物研究随后，根据指定的欧盟风险短语所描述的溶剂的主要健康危害对健康评分进行了修订。在本版本的溶剂选择指南中，对健康危害类别再次进行了修订，以考虑葛兰素史克公司指定的职业危害类别和职业接触极限(OEL)，第三方供应商或官方监管机构，如英国健康和安全委员会定义的英国工作场所接触限值或美国政府工业卫生学家会议定义的阈值限值。这样做是因为分配给一些溶剂的OEL比简单地根据它们的欧盟风险短语进行分类的预期更严格。

关键参数:

• GSK职业危害类别
• 职业暴露极限
• 欧盟风险短语
• 蒸汽危害比

       制定健康危害等级的方法是首先使用GSK职业危害类别对每种溶剂进行分类。如果在ppm中指定的OEL比GSK职业危害类别所描述的限制性更强，则对这些初始分类进行修改。在回顾主要来自欧盟和美国的数据后，发现8小时加权平均的OEL值最低。然后将这种固有的健康危害信息与潜在的接触情况结合起来，以编制卫生领域的排名，如本指南以前的版本所示。暴露的可能性是基于蒸气危害比，该比由溶剂与乙酸丁酯的相对蒸发速率与其OEL之比计算而得。

易燃性和爆炸安全隐患

       该指南的早期版本提出了单一的工艺安全评分，结合了职业安全(主要是与反应性相关的工艺化学风险)、火灾和爆炸可能性。新版指南的方法是将火灾和爆炸问题与稳定性和反应性分开。火灾和爆炸安全危险区包括影响溶剂储存和处理的问题，重点是在分区管理挥发性溶剂，以防止静电放电或其他不可预见的火源引起的爆炸。

关键参数:

• 沸点◦C
• 闪点◦C
• 自动点火温度◦C
• 导电性
• 蒸汽压力

       例如，低沸点和高蒸气压的溶剂可以在空气中形成挥发性混合物，低电导率和低闪点的溶剂通过静电放电具有更高的潜在点火风险。

稳定性和反应性安全隐患

       本部分讨论与溶剂的化学反应性有关的问题。它没有为仍需逐个案例进行的工艺提供详细的工艺安全风险评估，但提供了关于如果使用特定溶剂是否可能存在问题的指导。

关键参数:

• 过氧化形成
• 自我反应的可能性
• 美国评级
• 酸性/碱性
• 特殊危害

       过氧化物的形成:溶剂在储存时形成过氧化物有爆炸的危险。过氧化氢的形成速率取决于不同的溶剂，通过蒸馏净化后加入稳定剂可以降低这种风险。

       潜在的自我反应/特殊危险:非常少的溶剂有自我反应的可能性或呈现一些其他特殊危险，例如硝基甲烷是高度爆炸性的。这个评估是为了突出这些特殊情况。

       NFPA评级:其他组织，如美国国家防火协会(NFPA)已经评估了许多化学物质的反应性。他们的评估作为一个基准，并突出了更危险的溶剂。

       酸性/碱性: pKa和pH值表明了酸性或碱性溶剂的反应性。

监管标志

       溶剂选择指南的更新将本指南与内部开发的工具联系起来，该工具用于强调潜在和实际的环境、健康和安全监管问题:GSK化学品立法指南。这是通过提供带有已知或潜在监管问题的溶剂的彩色编码旗帜，以及建议和GSK化学品立法指南的链接来实现的，在该指南中可以找到有关具体法规的更详细信息和指导。

       最新的葛兰素史克溶剂选择指南的分数也已集成到一个研发工具，称为PCA查看器。这是一个帮助工程师和科学家在三维可视化溶剂化学性质的工具，并用于识别具有类似性质的溶剂，作为桌面筛选方法选择溶剂的一部分。

4. 战略行为的改变

       对葛兰素史克溶剂选择指南的修订和扩展只是引入和加强行为改变战略的一部分。将指导方针引入药物化学实验室的目标是在早期路线中减少氯化溶剂的使用，从而减少将其引入规模较大的实验室和生产规模较大的过程。为支持GSK药物化学溶剂选择指南的引入，在一项试点研究中发现并克服了某些采用障碍:

• 需要提供指南中确定的绿色溶剂的参考光谱。传统溶剂的谱峰(NMR和LCMS)已经在常规使用了几十年，这在大多数合成化学家的头脑中根深蒂固。溶剂光谱库已被开发，以允许快速识别来自绿色溶剂的峰，这可能是第一次使用。
• 将绿色溶剂数据添加到电子实验书中。许多制药(和其他)机构现在使用电子实验室笔记本来设计和记录实验的输出。其中一个好处是在开始工作之前自动生成溶剂的健康和安全风险评估。在电子实验室笔记本数据库中没有较新的溶剂的地方，科学家们需要手动准备风险评估(需要10分钟)，这被发现是在繁忙的工作环境中采用它们的一个重要障碍。
• 使更环保的溶剂立即可用。当地溶剂柜的创建，包含“免费”的新，绿色溶剂样品(500毫升瓶)，促进了这些溶剂的即时调查，而不是从中央商店或商业制造商订购时所涉及的延迟。工作压力意味着，如果手头没有绿色溶剂，通常会默认使用绿色溶剂，而绿色溶剂是现成的。
• 提供指南的层压副本，方便和及时地在办公桌和烟雾柜参考。它们还提供了高度可见的“图标”，为这种方法和个别化学家对他人的承诺做广告。
• 突出绿色溶剂提供的实际优势。例如，与四氢呋喃相比，在2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚中进行的反应在水淬/萃取过程中很容易形成两相混合物。

       试点研究的结果表明，提高认识和挑战氯化溶剂的使用还会产生其他积极后果。

       科学家们表现出一种本能的意愿来开发更可持续的化学物质。这项研究表明，如果他们知道有更环保的替代品，而且这些替代品很容易获得，他们就会选择更环保的溶剂来进行化学反应。

       一些简单而有效的技术已经被发现可以帮助采用更环保的溶剂。例如，Chromabond PTL相分离盒(Macherey-Nagel)方便地允许水相从较低密度的有机溶剂中析出。我们已经观察到，在实验室中使用氯化溶剂的一个驱动因素是，在分离过程中，氯化溶剂比水的密度更大而带来的方便。

       使用已确定的替代溶剂所面临的挑战也为参与试点研究的化学界提供了具有分水岭意义的经验。思维模式的改变为化学和分析科学开辟了新的可能性。团队开始重新评估他们的溶剂工具箱，这挑战了他们对化学的热情，为他们的反应和分析找到最佳溶剂。例如，将t-丁基甲基醚引入自动正相二氧化硅色谱系统，被发现有助于纯化来自最近基于碎片的药物设计工作的极性越来越大、紫外越来越少的分子。

       这是一个有效和真实的商业利益，为分析化学家提供了更多的选择。

5. 应用实例-评价溶剂替代品

       更新葛兰素史克溶剂选择指南的主要目的之一，是将进入市场新的溶剂, 那些应该是“绿色”、“环保”的，或者比其他现有的溶剂和强调潜在的“绿色”或“绿色”溶剂, 能够更好地被制造商使用。自2003年以来，葛兰素史克的溶剂选择指南包括一个生命周期评分，根据其供应链环境影响对溶剂进行排名这表明，我们的指南纳入了与溶剂制造有关的问题，以及解决与溶剂有关的传统环境、健康和安全问题。例如，一个以醚的对比表明, t-amyl乙醚将是一个非常理想的用于提取物的溶剂，可以很好的替代甲基叔丁基醚, 它有一个非常低闪点和55◦C低沸点，两种导致处理困难,特别是在商业规模的应用中。环戊基甲基醚和2-甲基四氢呋喃是市场上较新的两种溶剂，其EHS特性相对于其他醚更有利，如图6所示。2-甲基四氢呋喃越来越多地用于GSK的路线开发。例如，在葛兰素史克2007-2009年所有试点工厂活动中，平均有16%使用了该技术，而在2005- 2006年所有试点工厂活动中，这一比例平均为3.5%。

       葛兰素史克的溶剂选择指南也可以用来识别和比较氯代溶剂的替代品，如二氯甲烷(图7)，显示在使用氯代溶剂中存在的问题。

       与之前的指南版本一样，除了表格中提供的分数外，3-4级的详细程度使团队能够制定溶剂回收策略，以减轻糟糕的环境生命周期分数。如Jimenez-Gonzalez等人详细描述的，在以前的指南中的生命周期，是通过将一种溶剂的生命周期环境影响数据与指南中可获得数据的其他溶剂的整个数据集的数据进行比较，按1至10的比例计算的。一些基于最近邻方法的估计是在数据有缺口的地方进行的。 高级指南中的生命周期评分是在不考虑任何溶剂回收率的情况下计算的。然而，不同的回收案例也被建模，溶剂回收对每个溶剂生命周期评分的影响被纳入指南。例如，图8中的曲线图显示，回收50%丙酮后，丙酮生命周期影响评分为> 9;这相当于发酵过程产生的原始乙醇对生命周期的影响。

图6- 在GSK溶剂选择指南中评估的用于萃取的醚的比较。

图7 二氯甲烷和氯仿替代溶剂的比较。

图8 丙酮回收率对生命周期评分的影响。

6. 结论与未来工作

       修订后的葛兰素史克溶剂选择指南是一个例子，说明葛兰素史克如何不断努力，使可持续的选择不仅是正确的事情，而且是容易的事情。为实验室药物化学家量身定制的指南的增加，可以也应该在葛兰素史克减少氯化溶剂的使用方面产生转型影响。葛兰素史克的溶剂选择和继续影响其他企业和组织在制药行业。最近的发展是提议推出一份溶剂指南，评估由ACS GCIPR12开发的约60种溶剂，旨在为其所有成员公司提供指导。作为ACS GCIPR的成员公司，葛兰素史克积极参与了这个项目，包括为ACS GCIPR指南中评估的溶剂提供可用的数据，因为作者已经为这项工作收集了数据。

       葛兰素史克的溶剂评估方法将持续提供指南中溶剂的比较和相对评估，但现在它包括了绝大多数的普通溶剂，以及一些不太常见的溶剂，以及一些最近才上市的溶剂，或因其绿色资质而受到更广泛关注的溶剂，如环戊基甲基醚和2-甲基四氢呋喃。有系统地评估溶剂的方法使新的溶剂能够加入指南，从而使指南能够继续发展，保持最新的更新。这一工具提供的指导对公司和其他机构来说越来越有价值，使从事研究和开发工作的科学家能够根据客观评估制定出显然更可持续的过程。鉴于欧盟REACH立法等旨在限制销售和使用危险化学品的法规的通过，这一点尤为重要。

       葛兰素史克还寻求在其业务的所有领域实现更可持续的业务实践，本指南是当前和未来倡议和战略的一部分，以将可持续发展嵌入我们的业务。